Бахритдинова Ф.А., Ибрагимова С.М; г. Ташкент

Глаукома является одной из наиболее тяжелых форм офтальмопатологии, которая занимает лидирующее место среди причин слепоты и слабовидения  Согласно литературным данным,более 8,4 млн. человек ослепли на оба глаза из-за первичной глаукомы в 2010 году, по прогнозам их количество возрастет до 11,1 млн.  к 2020 году. Предыдущие оценки на основе исследований распространенности слепоты предположили, что 12% от количества слепых в мире потеряли зрение из-за глаукомы.Однако только половина знает об этом диагнозе, и еще меньший процент больных получает адекватное лечение.

Столь угрожающая статистика свидетельствует об объективных трудностях, связанных как с диагностикой, так и с лечением данного заболевания. В последние годы наблюдается значительный прогресс в сфере изучения механизмов поражения органа зрения при глаукоме на молекулярном уровне. В связи с этим появилась потребность в пересмотре определения глаукомы. Согласно современным представлениям, глаукома-это хронически прогрессирующая оптическая нейропатия, сопровождаемая характерными морфологическими изменениями в слое нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки, а также в головке зрительного нерва.

Патогенетические теории глаукомной оптической нейропатии (ГОН)

В настоящее время наиболее распространенными являются три основные теории глаукомной оптической нейропатии (ГОН): механическая, сосудистая и метаболическая. Согласно механической теории, пусковым фактором является повышение внутриглазного давления (ВГД), которое приводит к прогибу решетчатой пластинки и повреждению аксонов ганглионарных клеток сетчатки, уменьшает или блокирует ретроградный транспорт эфирных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF), NGF, нейротрофин NT-3, NT-4 и NT-5, глиальных клеток нейротрофического фактора, мерцательного нейротрофического фактора и FGF-2.

Сосудистая теория объясняет возникновение ГОН вследствие снижения кровотока в головке зрительного нерва (ГЗН). Главная причина плохого кровоснабжения ГЗН – нарушение сосудистой регуляции, которое вызывает снижение перфузии глаза и нарушение местной саморегуляции, что ведет к повышенной чувствительности зрительного нерва, к колебанию уровня ВГД. Ишемия ганглионарных клеток сетчатки (ГКС) может уменьшить количество необходимых питательных веществ и субстратов, доступных для производства энергии в метаболически высокоактивных нейронах

Механические и сосудистые факторы, суммируясь, активируют ряд метаболических процессов, приводящих к апоптозу.

Так выраженное цитотоксическое действие на сетчатку и зрительный нерв оказывают  чрезмерные уровни глутамата, повышенная концентрация которого вызывает приток ионов кальция через гиперактивацию рецепторов  N-метил-D -аспартата (NMDA), что называется эксайтотоксичностью Когда клетки подвергаются апоптозу, внутриклеточный глутамат высвобождается из умирающей клетки и рассеивается между соседними клетками, вызывая вторичную дегенерацию и запуск каскада событий, ведущих к дальнейшей гибели клеток

В последнее время широко используется термин окислительный стресс, под которым понимают избыточное образование активных форм кислорода, источником которого является митохондриальный синтез.

Предполагается, что активные формы кислорода, наряду с оксидом азота, могут привести к апоптозу ГКС и зрительного нерва

Особое внимание в апоптозе ГКС при ГОН уделяется так называемым неправильно свернутым белкам, как амилоид β (Аβ),которые являются характерной особенностью многих нейродегенеративных заболеваний, например, как болезнь Альцгеймера.

Наряду с амилоидом β в развитии апоптоза ГКС следует выделить белки теплового шока (HSP). Антитела против Hsp27 были обнаружены у пациентов с глаукомой. Пока неясно, существуют ли эти аутоантитела в результате повреждения ГКС или в результате имитации Т-клеточно-опосредованного ответа на повреждение ГКС. Разработка антигенов-ловушек или вакцин может быть полезным направлением для нейропротекции при глаукоме.

Учитывая вешеизложенные сложные механизмы в патогенезе ГОН необходимы мероприятия, направленные на предотвращение каскада реакций, которые приводят к поражению и гибели нейронов, так называемая нейропротекция. Идея лечения глаукомы с нейропротекторной целью берет начало с 1990-х годов: Вайнреб и Левин в «Архивы офтальмологии» пришли к выводу, что нейропротекция должна стать по крайней мере дополнительной терапией.

На сегодняшний день, учитывая прогресс в изучении патогенеза ГОН, нейропротекция является основной задачей, в связи с чем современная нейропротекторная терапия должна быть направлена не только на сохранение структуры, но и функции нейронов, тем самым сохраняя биохимические и биофизические передачи нервного импульса.

Данная статья  посвящена широкому выбору групп препаратов и методов лечения, обладающих нейропротекторным действием при ГОН

Группы препаратов, используемые при ГОН

Антагонисты рецепторов глутамата NMDA рецепторы

Мемантин, является блокатором NMDA рецепторов который утвержден в США для лечения деменции, связанной с болезнью Альцгеймера. Хотя мемантин клинически продемонстрировали защитный эффект на приматах, но он не был изучен при длительном лечении (> 5 месяцев).

В ходе исследования выяснилось, что прогрессирование ГОН у больных, получавших большие дозы мемантина, было ниже, чем у пациентов, лечившимися меньшими дозами, однако достоверных отличий с группой пациентов, получавших плацебо не получено (Курышева).

Другой группой препаратов, обладающей способностью контролировать уровень внутриклеточного кальция путем блокирования NMDA рецепторов, является третье поколение агонистов альфа2 адренорецепторов (бримонидин). Нейропротекторный эффект 0.15% раствора бримонидина/пурита был подтвержден результатами компьютерной периметрии сетчатки, а также результатами ОСТ, свидетельствующими о стабильности ганглиозных клеток сетчатки и слоя нервных волокон.

Другие исследователи получили сведения о том, что 0.2%  бримонал способен улучшать реографические показатели, данный факт связан с особенностями фармакодинамики и стимуляцией деятельности нервных клеток, тормозит развитие ГОН и апоптоз ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва. У больных принимавших данный препарат повышается чувствительность и лабильность зрительного анализатора и стабилизируется течение глаукомного процесса, что способствует значительному улучшению качества жизни

Бета блокаторы

Препараты этой группы уже давно используются в офтальмологической практике в качестве гипотензивного препарата при глаукоме, однако наличие у некоторых препаратов (бетаксолол) свойств блокирования кальциевых каналов позволяет использовать их и в качестве нейропротекторов. Известно что избыточное количество ионов кальция приводит к негативным последствиям, исходом которых является гибель клетки. Как показывают результаты многочисленных экспериментов, бетаксолол блокируя проникновение кальция в нервную клетку, препятствует ее разрушению в условиях гипоксии. Более того, бетаксолол эффективно устраняет условия усугубляющие явления гипоксии, такие как вазоконстрикция, нарушение реологических свойств крови и отек тканей.

Согласно долгосрочным исследованиям применение бетаксолола проводит к сохранению и повышению средней чувствительности сетчатки. Помимо вышеуказанного эффекта исследователи обнаружили, что применение бетаксолола оказывает положительное влияние на кровоток в области зрительного нерва на 24,15%.

Аналоги простагландинов

С давних времен данная группа средств составляет авангард в линии препаратов для снижения внутриглазного давления. Однако, латанопрост и биматопрост продемонстрировали свое нейропротективное действие на ГКС, подвергнутых гипоксии Данное действие не связано ни с ВГД, ни с его снижением при использовании данного препарата В то же время, латанопрост может вызвать ингибирование ЦОГ-2 по принципу обратной связи, что приводит к нейропротекции. Существует также предположение, что данный препарат может оказывать антиапоптотический эффект через ингибирование каспазы-3.

 Нейропептиды

Данная группа препаратов снижает интенсивность свободнорадикального окисления, осуществляя антиоксидантное действие на нервную ткань, что в свою очередь обусловливает их нейропротекторное и противоапоптозное действие.

При проведении исследований свойств нейропептида Кортексина наблюдалось повышение функциональной активности фоторецепторов и биполярных клеток, с одновременным усилением межнейрональных и глионейрональных связей на уровне фоторецепторов/клеток Мюллера, что клинически проявлялось повышением остроты зрения, расширением границ поля зрения и уменьшением скотом. Согласно исследованиям наиболее эффективным и безопасным является введение препарата путем эндоназального электрофореза, обеспечивающее длительную стабилизацию зрительных функций при глаукоме. Результаты исследования рекомендуются к использованию в клинической практике .

Ретиналамин

Был синтезирован в 1985 г. и представляет собой полипептидный комплекс из сетчатки глаза крупного рогатого скота. Синтезированный полипептидный комплекс оказывал стимулирующий эффект на сетчатку глаза, проникая через гематоофтальмический барьер. С 2005 года проводился анализ нейропротекторного эффекта данного препарата у больных ПОУГ и ВМД сухой формы, которые являются заболеваниями с наиболее высокой степенью инвалидизации Исследователями была установлена эффективность на всех стадиях ПОУГ при проведении курсов лечения 2 раза в год, и достижение продолжительного и постоянного эффекта после его применения. Что подтвердилось при изучении сканирующей конфокальной ретинотомограммы, на которой четко наблюдалось увеличение средней толщины ретинальных нервных волокон у больных с начальной и развитой формой ПОУГ.

Ноотропные препараты

Наряду с остальными демонстрируют отличные результаты. В частности путем экспериментальной оценки было установлено, что применение фенотропила повышает уровень эндогенных антиоксидантов: супероксиддисмутазы, каталазы, витамина Е и С, а также установлена антиапоптозная активность препарата фенотропил, который на 16,6% замедлял длительность развития апоптоза в сравнении с контрольной группой. Что в свою очередь улучшило показатели периметрии и повысило чувствительность сетчатки у 75% больных нестабилизированной ПОУГ, не влияя на уровень внутриглазного давления, гидродинамику и остроту зрения.

Положительный эффект у больных увеличивался на протяжении следующего месяца после приема фенотропила и достаточно устойчиво сохранялся в последующие полгода в среднем в 64,5% случаев, что доказывает эффективность применения фенотропила как непрямого ненйропротектора  Согласно другим исследованиям было предложено нейропротекторное лечение с включением препаратов: фенотропил, милдронат и бетаксолол. Результаты данного исследования свидетельствуют о повышении остроты зрения на всех  этапах мониторинга, расширение полей зрения в 53,4% случаев, а также уменьшением экскавации ДЗН и увеличением объема нервных волокон зрительного нерва в 63,5% случаев.

Еще одним представителем препаратов данной группы является цитиколин, проявивший себя как эффективный нейропротектор в дозах 500 и 1000 мг/сутки в течение 10 дней, способствуя улучшению качества проводимой терапии, что подтверждается улучшение функциональных показателей. Более стойкий эффект отмечен на начальной и развитой стадиях ПОУГ.

Результаты лечения на далекозашедшей стадии оказались менее выражены и имели тенденцию к возвращению к исходным показателям. Наилучшие результаты отмечены при применении дозы цитиколина 1000 мг/сутки. При анализе данных периметрии у пациентов, получавших цитиколин в дозе 1000 мг/сутки в течение 10 дней, спустя 3 месяца отмечено повышение светочувствительности сетчатки и снижение дефекта, которые сохраняются до 6 месяцев после проведённой терапии.

Цераксон в сочетании с синусотрабекулэктомией продемонстрировал положительные результаты. В основной группе были достигнуты значимое увеличение общей толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки, общей светочувствительности и индекса MD. Данная положительная динамика наблюдалась в течении 6 месяцев.

Однако иногда пациенты с далеко зашедшей стадией показывали хороший результат в то время как больные с развитой стадией демонстрировали только стабилизацию. Необходимо дальнейшее изучение данного препарата и индивидуальный подбор доз и продолжительности лечения. Пациентов плохо отвечающих на терапию цераксоном следует лечить другими нейропротекторами как прямого, так и непрямого действия.

Антиоксиданты

Одним из представителей данной группы является Рексод, выделенная из рекомбинантной супероксиддисмутазы (СОД). Согласно проведенным исследованиям, результаты использования данного препарата привели к нормализации гидродинамические и метаболические процессы, предотвращает патоморфологические изменения зрительного нерва.

Холиномиметик центрального действия

В механизмах развития ГОН много общего с заболеваниями ЦНС дегенеративного характера, например, с болезнью Альцгеймера, а также с хронической ишемией головного мозга. Поэтому все чаще обсуждается возможность применения в лечении ГОН препаратов (например, холина альфосцерата), успешно используемых в неврологии. Существуют множество препаратов основное вещество которых является холин альфосцерат – медотилин, глеацер, глиатилин, делецит, липоид, церепро, церетон.

Несмотря на такой широкий арсенал нейпротективных препаратов, направленных на лечение ГОН, до сих пор не существует единого алгоритма ведения данной патологии, а также препарата, который в полной мере обеспечивал долгосрочную стабилизацию зрительных функций глаза.

В настоящее время на кафедре глазных болезней  II клиники ТМА проводится исследование ноотропного препарата, холиномиметика центрального действия, на примере Медотилина (холина альфосцерат) - предшественник ацетилхолина и фосфатидилхолина. В организме человека холина альфосцерат расщепляется на холин и глицерофосфат.

Холин участвует в биосинтезе ацетилхолина в головном мозге, который является основным нейромедиатором, улучшая передачу нервных импульсов. Действие ацетилхолина препятствует разрушительным адренергическим, глутаматическим реакциям в ответ на любое повреждение нервной ткани, осуществляя тем самым свое нейропротективное свойство. Второе нейропротекторное действие медотилина связано с другим его компонентом глицерофосфатом.

Глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина, который поддерживает пластичность нейрональных мембран, обеспечивая функционирование рецепторов, тем самым облегчая синаптическую передачу. Кроме того медотилин улучшает метаболические процессы в ЦНС, улучшает церебральный кровоток, активирует структуры ретикулярной формации головного мозга, в связи с чем получил широкое применение в неврологии. 

В нашем  клиническом исследовании для достижения большей стабилизации  ГОН в лечение мы добавили  витаминный комплекс Беневрон B, который обладает нейротрофическим, регенеративным и нейромоделирующим действием.  В состав этого комбинированного препарата входят В1, В2, В6, В12. В связи с чем  представлял особый интерес определить сочетанную эффективность препаратов Медотилин и Беневрон Б, обладающие нейропротекторной активностью при лечении ГОН.

В проводимом исследовании приняли участие 60 пациентов (88 глаз) глаукоматозной оптической нейропатией в условиях компенсации внутриглазного давления, в возрасте от 42 до 77 лет. В зависимости от проводимого лечения были сформированы три группы пациентов. 1 - контрольная: пациенты получали традиционную терапию - Sol. Mildronati 10%-5,0 в/в, Tab.  Nootropili 800 мг х 3 раза, Sol. Pyridoxini hydrohloridi 5%-2,0 в/м, п/б - Sol. Emoxypini 1%-0,5, 2 группа – пациенты  получали традиционную терапию, но Tab.  Nootropili был заменен на Sol. Medotilini 1000 мг-4 мл. 3 группа – пациенты в отличии от 2 группы  получали вместо витамина В6 применялся комплекс Sol. Benevroni B 4,0 мл в/м, курс лечения 10 дней. Группы были однородны по возрасту, по полу и стадиям глаукомы. Пациенты обследованы  общеофтальмологическими методами, до лечения,  через 10 дней, 1 и 3 месяца после лечения.

В ходе проводимого лечения, нами были получены хорошие результаты.Исходная острота зрения (ОЗ) и суммарная граница периферического поля зрения (СГППЗ) пациентов во всех группах незначительно отличается и составили - 0,59±0,11  и  438,2±3,8⁰ , соответственно. В динамике у пациентов I группы с ГОН  к 3 месяцу наблюдения острота зрения улучшилась, превышая в 1,11 раза исходные значения и составило 0,66±0,10, показатели СГППЗ  увеличились до 458,2 ±4,2⁰, что на 20⁰ больше от исходного уровня. Во 2-группе острота зрения в динамике у пациентов  с ГОН  в 1,18 раза превышает  исходное значение и составляет 0,70±0,08, СГППЗ расширилось на 32⁰ и составило 470,2±5,1⁰ . В 3- группе острота зрения в процессе лечения в 1,32 раза превышает  исходное - 0,78±0,11, СГППЗ на 45⁰ больше исходного показателя, достигая 483,2±6,1⁰.

Таким образом результаты наших исследований свидетельствуют о том, что использование препаратов Медотилин обладает активным действием, однако в сочетании с Беневроном Б способствует стабилизации и восстановлению нейронов зрительного нерва.

Заключение

В настоящее время  лечение ГОН представляет особый интерес во всем мире. Следует отметить,что эффективность лечения будет зависеть от понимания современных механизмов патогенеза ГОН, возможности воздействия на процессы их прогрессирования. В связи с чем  все более перспективным становится нейропротекторное направление в лечении ГОН.