Оценка кардиопротекторных свойств Карметадина у пациентов перенесших хирургическую реваскуляризацию сердца

А.Батрынак – д.м.н., врач кардиохирург; г. Кишинев

Резюме
 
До настоящего времени были опубликованы результаты исследований , согласно которым триметазидин оказывает кардиопротекторные свойства на экспериментальных ишемически- реперфузионных моделях. Данное исследование показывает, что добавление триметазидина к основному курсу лечения, может улучшить функцию левого желудочка у пациентов, после реперфузии путем  аорто-коронарного шунтирования в условиях искусственного экстаркорпорального  кровообращения. 
 
Триметазидин является антиишемическим препаратом, который используется для лечения ИБС, обладающим кардиопротекторным действием, не вызывая значительные нарушения гемодинамики.
 
Целью настоящего исследования была оценка кардиопротекторных свойств Карметадина у пациентов, перенесших реперфузию миокарда методом   аорто-коронарного шунтирования путем  уменьшения влияния окислительного стресса и уменьшение эпизодов дисритмий.  
 
Мы пришли к выводу, что назначение Карметадина  в пред- и постоператорнный период у больных с аорто-коронарным шунтированием, имеет кардиопротекторное воздействие на сердечную мышцу, защищая сердце от ишемическо-реперфузионной травмы ,ускоряя  таким образом восстановление гемодинамических свойств сердца, в послеоперационном периоде, что приводит  в дальнейшем к уменьшению осложнений в виде эпизодов аритмии, а также к увеличению  функции помпы левого желудочка. 
 
Введение 
 
Проблема кардиопротекции волнует  исследователей в течение долгого  времени. Под кардиопротекцией понимается предотвращение  или ограничение  повреждение миокарда и коронарных сосудов под влиянием эндогенных механизмов или  действия лекарств. До настоящего времни  были опубликованы материалы , в которых исследователи пытаются ответить на вопрос - что является лучшим способом защиты кардиомиоцитов от  ишемии, реперфузии или воспалительных факторов [1].
 
 Если все еще нет ответа на многие поставленные вопросы, то все-таки эти труды позволили выяснить много неожиданных процессов, происходящих в сердце. Например, было обнаружено,что после восстановления коронарного кровообращения систолическая деятельность  миоцитов возобновляется в прежде ишемизированных зонах с заметным замедлением. Итак, обеспечение соответствующей доставки кислорода в клетки сердечной мышцы, несмотря на сохранившуюся их жизнеспособность, не является условием “sine qua non” обеспечения сократительной способности сердца.
 
Данный процесс « оглушения » миокарда после ишемического эпизода позволил кардиохирургам выяснить причину гемодинамической дисфункции сердечной мышцы у многих больных после операции на сердце с применением искусственного  кровообращения [ 2 ]. Большой неожиданностью стало и то открытие, что реперфузия, то есть восстановление  притока крови в ишемизированный очаг, вместо спасения жизнеспособных еще клеток сердца может резко усилить процесс их повреждения.
 
Рассматриваемый процесс ишемически-реперфузионного повреждения являлся и является предметом многих проводившихся  исследований, самые интересные из которых касаются роли апоптоза кардиомиоцитов в возникновении этого явления.
 
 Следующим чрезвычайно интересным явлением было обнаружение последствий ряда кратковременных эпизодов умеренной ишемии. Оказалось, что вызваная позже глубокая ишемия давала в результате значительно меньшее повреждение миокарда в противоположность контрольной группе животных, которые не проходили  предшествующую процедуру.
 
Многочисленные  исследования биохимических основ этого явления, определяемого как preconditioning приведут, по всей вероятности, в недалеком будущем к разработке новых терапевтических методов, восстанавливающих или углубляющих естественные защитные процессы организма, связанные с ишемией [3]. Самым существенным оказалось, однако, открытие явления гибернации миокарда, которое  сильнее всего повлияло на настоящую клиническую практику. Уже давно, подобно вышеупомянутому ишемически - реперфузионному повреждению, беспокойство клиницистов вызывали наблюдения больных после инфаркта, подвергнутых реваскуляризации сердечной мышцы.
 
Клиницисты не умели объяснить, почему у одних больных после вмешательства имело место видимое улучшение ретракции и рост фракции  выброса (EF — ejection fraction), в то время как у других никакой пользы не было. Эти сомнения были сняты открытием явления гибернации, заключающейся в выживании недоокисленных клеток сердечной мышцы за счет их долговременного исключения из систолической деятельности [4]. Во время реперфузии, вледствие восстановления притока крови в прежде ишемизированные очаги сердечной мышцы, стремительно нарастает процесс бета-окисления жирных кислот и парадоксально уменьшается процесс окисления пирувата.
 
 Как результат этих явлений, имеет место торможение окисления глюкозы в митохондриях, что приводит к усилению производства ионов Н + и увеличению повреждения ишемизированных клеток сердца. Можно, таким образом, сделать предположение, что за усиление дальнейшего ограничения работоспособности миокарда в период реперфузии в значительной степени отвечает окисление жирных кислот [1, 5]. 
 
Карметадин 
 
Карметадин — лекарственное средство,  принадлежащее к группе ингибиторов бета-окисления, благоприятно модифицирует метаболизм энергетических соединений и проявляет антиишемические свойства, действуя на клеточном  уровне, что клинически проявляется анатиангинальным эффектом и повышает рост толерантности к физической нагрузке без каких-либо изменений частоты сердцебиений или систолического давления.
 
Действует прежде всего путем торможение окисления жирных кислот в миоцитах, следствием чего является параллельное усиление окисления глюкозы. Вторично, он также влияет на рост активности дегидрогеназы пирувата, делая возможным восстановление нарушенного вследствие ишемии сопряжения гликолиза с окислением глюкозы. Впоследствии снижается производство ионов Н+ , уменьшаются внутриклеточный ацидоз и кумуляция кальция.
 
Таким образом, триметазидин  ( Карметадин ) вызывает также ограничение процесса цитолиза и ускоренное восстановление клеточных уровней АТР ( аденозин - 5' - трифосфата ) . Обнаружено, что в  экспериментальных условиях триметазидин уменьшает в ишемизированной ткани содержание кислородных свободных радикалов и тормозит накопление нейтрофилов после ишемии и реперфузии миокарда у крыс. Тем самым триметазидин ограничивает пределы и продолжительность «оглушения», а также уменьшает охват  явления гибернации хронической ишемии миокарда [6-8].
 
Полезные свойства триметазидина нашли подтверждение в многочисленных клинических  наблюдениях, хотя много и таких результатов, которые однозначно указывают на отсутствие эффектов действия этого лекарственного средства  или на эффект, сравнимый с эффектом плацебр. На основании полученных результатов  преобладает мнение, что триметазидин оказывает кардиопротективное действие на сердце,  увеличивая продолжительность функциональной  пробы с нагрузкой и объем физических усилий  у больных со стенокардией напряжения.
 
 В результате применения данного препарата удлинялось  также время до появления стенокардических приступов и электрокардиографических  показателей ишемии. У больных с ишемической болезнью сердца наблюдалось уменьшение частоты болевых приступов и снижение потребности в краткодействующих нитратах.
 
Появились  также сообщения, в которых говорилось о полезном влиянии триметазидина на последствия ишемии сердечной мышцы у больных после транслюминальной (чрезпросветной) коронарной ангиопластики (РТСА - Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) и обходного шунтирования коронарных артерий (CABG -Coronary Artery Bypass Grafting). Авторы однозначно указывают на то, что применение триметазидина у больных после реваскуляризации влияет на существенное уменьшение приступов [9-12].

Цели исследования 
 
Оценка кардиопротекторных эффектов Карметадина у пациентов, перенесших реперфузию миокарда  путем  аорто-коронарного шунтирования, во время которой наблюдается значительный дисбаланс между окислением глюкозы и окислением жирных кислот в пользу второго и повышение их концентрации в зоне ишемии, что является важным фактором стоящим в основе реперфузионных повреждений миокарда а также, дисфункции миокарда впоследствии приводящей к тяжелым нарушениям ритма. 

Материал и методы
 
В исследование были включены 40 пациентов с диагнозом: 
Ишемическая Болезнь Сердца Ф.К. 2-3. Постинфарктный кардиосклероз. Би – и трисосудистые атеросклеротические поражения. СН 2 (NYHA). Для оценки эффекта Карметадина на гемодинамические параметры сердца пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа пациентов которые принимали изолировано базисную антиишемическую терапию, 2-я группа помимо базовой антиишемической терапии принимали Карметадин в дозе 35 мг 2 раза в день. Возрастная категория пациентов  в обеих группах была одинакова - средний возраст пациентов в исследуемой  и в контрольной группах были, соответственно 58,1 ± 8,7 и 57,6 ± 4,59 лет.
 
В каждой группе присутствовали как женщины так и мужчины. Все пациенты были прооперированы на открытом сердце: проводилось Аортокоронарное шунтирование с или без пластики митрального клапана. В исследуемой группе пациенты принимали Карметадин в течение 10-14 дней до операции и в течение 2-х месяцев после проведения операции. У пациентов были обследованны объективные параметры, эхокардиогрфические параметры (в особенности ФВ левого желудочка )  а также частота возникновения постоператорных аритмий.
 
 Эхографическое исследование  было проведено до начала лечения, в ранний постоператорный период, на 3-й, 10-й день а также через 2 мес после операции. В предоперационном периоде у больных из обеих групп не наблюдалось значительных  различий.

Результаты 
 
Среднее количество шунтов, выполненных в обеих группах, было идентичным — 3,03 ± 0,82 в исследуемой группе и 3,36 ± 0,64 в контрольной. При исследовании наличия послеоперационных нарушений ритма (дополнительных желудочковых сокращений, мерцания   трепетания предсердий, а также наджелудочковой тахикардии) было отмечено, что, несмотря на отсувтствие статистически существенной разницы между группами, привлекает внимание факт менее частого появления аритмии в группе больных принимающих триметазидин ( Карметадин ). 
 
В группе пациентов принимавших Карметадин было зарегестрировано 4 случая нарушений ритма, что составляет 20% в контрольной группе было зарегестрировано 7 случаев , что составляет 35 % от общего количества больных. В обеих группах объем ФВ (фракции выброса ) до хирургического вмешательства значително не отличался.   При исследовании пациентов в постоператорном периоде (при эхокардиографическом исследовании на 10-й и 60-й день) было обнаружено значительное повышение фракции выброса у пациентов в исследуемой группе (7.2%±0.79), в сравнение с контрольной группой (3.5%±0.43).
 
Дискуссии
 
Результаты исследований опубликованые в литературе выявляют наличие различных мнений на счет лечебного эффекта триметазидина. Часть ученых далека от однозначного подтверждения непосредственного цитопротективного влияния триметазидина  на сердечную мышцу, а главное выдвигаемое ими возражение — это незнание механизмов действия триметазидина на клеточном уровне. Однако есть группа ученых, которые, благодаря своим исследованиям, подтверждают защитное влияние триметазидина на сердце и  его особенную роль в лечении многих болезней, прежде всего стенокардии [13].
 
В литературе существуют немногочисленные и часто противоречивые сообщения о кардиопротективном влиянии триметазидина у больных, прошедших хирургическую реваскуляризацию сердца. В работе Фабиани и соавт. исследовалась группа в количестве 19 больных, в том числе 10 оперированных по поводу коронарной болезни, получающих триметазидин (20 мг перорально однократно в дооперационный период, а также во время операции как добавку к кардиоплегическому раствору), и 9 человек — контрольная группа. Гемодинамические исследования, проведенные в послеоперационный период, показали, что у больных, получающих триметазидин, работа левого желудочка сердца, оцениваемая   применением показателя SWI (Stroke Work Index), действительно была лучше, чем у больных из группы плацебо. На основании  полученных результатов авторы предполагают, что применение триметазидина ограничивает риск появления ишемически-реперфузионного повреждения, а также улучшает функцию левого желудочка миокарда в послеоперационный период [9, 14, 15].
 
Исследование, проведенное в Клинике Кардиохирургии Медицинского Университета в Лодзи, является одним из немногих исследований, оценивающих влияние триметазидина на улучшение послеоперационных параметров у больных, прошедших хирургическую реваскуляризацию. Результаты этого исследования показывают, что применение триметазидина у больных, оперированных по поводу коронарной болезни, эффективно и безопасно, однако необходимо провести большие многоцентровые клинические исследования с рандомизацией, чтобы однозначно подтвердить его эффективность, а в случае положительных результатов внедрить как стандартное лечение для больных после кардиохирургического вмешательства (16).

Выводы
 
Данное исследование, показало что Карметадин  в дозе 70 мг/ сутки, назначаемый в пре- и постоператорном периоде оказывает кардиопротективное влияние на сердечную мышцу, предохраняя сердце от ишемически-реперфузионного повреждения, тем самым ускоряя восстановление гемодинамических свойств сердца в постоператорнном периоде, результатом чего является меньшее количество осложнений в  виде нарушений ритма, а также увеличение насосной функции  левого желудочка, таким образом обеспечивая более кратковременное  пребывание больных в отделении интенсивной терапии и уменьшение времени госпитализации.
 
 

Литература:
 
1.  Wysocki H. Cardioprotection – promise or disappointment. Terapia 2004; 9:23–9. 
2.  Kubler W, Haas M. Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles. Heart 1996; 75: 330–3. 
3.  Okonski P, Szram S, Banach M, et al. Wplyw L–argininy na wydzielanie tlenku azotu i funkcje hemodynamiczna izolowanego miesnia sercowego szczura poddanego zimnemu kardioplegicznemu niedokrwieniu i reperfuzji. Przegl Lek  2004; 61: 789–93. 
4.  Dobson GP. Organ arrest, protection and preservation: natural hibernation to cardiac surgery. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2004; 139: 469–85. 
5.  Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, et al. Regulation of myocardial  carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for  pharmacological interventions. Cardiovasc Res 1997; 33: 243–57. 
6.  Williams FM, Tanda K, Williams TJ. Trimetazidine inhibits neutrophil  accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits. JCardiovasc Pharmacol 1993; 22: 826–33. 
7.  Mody FV, Singh BN, Mohiuddin IH, et al. Trimetazidine–induced enhancement  of myocardial glucose in normal and ischaemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. Am J Cardiol 1998; 82, 5A: 42K–49K. 
8.  Grynberg A. Effectors of fatty acid oxidation reduction: promising new anti–ischaemic agents. Curr Pharm Des 2005; 11: 489–509. 
9.  Fabiani JN, Ponzio O, Emerit I, et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg (Torino) 1992; 33: 486– 91. 
10. Okonski P, Szram S, Mussur M, et al. Effect of L–arginine on oxygen  consumption and haemodynamic function of rats heart exposed to coldcardioplegic ischaemia and reperfusion. Ann Transplant 2002; 7 (2): 28–31. 
11. Fabiani JN, Farah B, Vuilleminot A, et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart. Eur  Heart J 1993; 14 (suppl G): 12–7.
12. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy. Rev Port Cardiol 2000; 19 (suppl  5): V35–9. 
13. Banach M, Fila M, Gruda J i wsp. Cytoprotekcyjny wplyw podawania trimetazydyny na miesien sercowy u pacjentow w okresie srodoperacyjnym i pooperacyjnym.
Materialy konferencyjne, Gdansk, 1999, 29.